S6 E1 • L’adieu aux armes

À présent, Dean vit avec Lisa et son fils Ben, et a arrêté la chasse depuis la mort de Sam, un an plus tôt. Un soir après être aller boire un verre dans un bar, Dean entend un cri de femme et découvre des traces de sang ainsi que marques de griffures sur un mur dans un vieil immeuble désaffecté. Plus tard, il va découvrir du soufre devant la porte de son garage à l'intérieur duquel il va rencontrer le démon aux yeux jaunes (Azazel) qui va l'étrangler jusqu'à ce que Dean perde connaissance. Quand il reprend ses esprits, Dean se trouve dans une maison en ruine où se tient Sam, son Grand-père (qui ont été ressuscités) et des cousins de sa mère. Ceux-ci vont lui annoncer que tout ce qu'il a vu n'était pas réel mais l'œuvre de trois Djinns…

Première diffusion : 24 septembre 2010

S6 E2 • Baby Blues

Sam enquête sur des morts mystérieuses dans lesquelles, à chaque fois le bébé se fait enlever. Alors que son grand-père trouve l'endroit où le prochain massacre va avoir lieu, Sam se retrouve face-à-face à la créature qui a tué ces personnes. La créature parvient à s'enfuir mais laisse le bébé dans la maison. Sam le récupère et demande de l'aide à Dean pour s'en occuper. Alors qu'ils mènent leur enquête, ils découvrent qu'un polymorphe se cache derrière tout cela et qu'il veut récupérer son bébé. Les frères réussissent à tuer le polymorphe mais l’Alpha polymorphe arrive et s'empare du bébé puis s'échappe.

Première diffusion : 1 octobre 2010

S6 E3 • Le Bâton de Moïse

Sam enquête sur des morts suspectes de policiers en Pensylvanie avec Dean qui le rejoint. C'est alors que Castiel apparaît et leur révèle ce qui se passe.

Première diffusion : 8 octobre 2010

S6 E4 • La Lamia

Bobby tente de récupérer son âme auprès du démon Crowley. Dean et Sam vont l'aider dans la quête de son âme

Première diffusion : 15 octobre 2010

S6 E5 • L’Alpha

Durant une chasse au vampire, Dean se fait mordre par une de ces créatures, et devient l'un des leurs. Le temps est compté pour Sam s'il veut retransformer Dean, pourtant, il a d'autres projets en tête.

Première diffusion : 22 octobre 2010

S6 E6 • Veritas

Dans une petite ville de nombreuses personnes se suicident après avoir entendu l'atroce vérité sur eux. Dean qui enquête commence à entendre la vérité sur lui et ce qu'il va découvrir sur Sam ne va pas lui plaire.

Première diffusion : 29 octobre 2010

S6 E7 • Entretien avec un vampire

Dean demande de l'aide à Castiel pour trouver ce qui ne va pas avec Sam et ils vont découvrir que celui-ci n'a plus son âme. Alors, les frères Winchester et l'Ange vont rendre visite à Samuel pour savoir si lui aussi a perdu son âme mais ils vont se rendre compte que leur grand-père et les autres membres de son groupe sont en train de chasser l'Alpha vampire.

Première diffusion : 5 novembre 2010

S6 E8 • La Meute

Crowley apparaît devant Sam et Dean pour leur rappeler que tant que l'âme de Sam serait en jeu, ils travaillent pour lui. Celui-ci fait alors une proposition aux deux frères et leur donne un Alpha en échange de l'âme de Sam. Puis, ils doivent partir en mission car un homme d'affaires a été retrouvé mort avec la poitrine ouverte et le cœur arraché à l'identique d'une attaque de Loup-Garou.

Première diffusion : 12 novembre 2010

S6 E9 • Rencontre du troisième type

Alors qu'ils enquêtent sur des traces qui sembleraient provenir d'OVNI, Dean se fait enlever toute une nuit puis revient. Depuis, il arrive à voir des êtres vivants qu'aucun autre humain arrive à voir. Les frères Winchester comprennent alors qu'il ne s'agit pas d'alien, mais de fées, elfes et gnomes qui quittent leur monde enchanté pour envahir la Terre.

Première diffusion : 19 novembre 2010

S6 E10 • Paix à son âme

Meg kidnappe Sam et Dean pour les forcer à révéler la position de Crowley. Sam accepte à condition qu'elle torture Crowley pour lui ramener son âme. Castiel n'est pas très motivé de devoir faire équipe avec un démon et avoue aux Winchesters qu'il est en train de perdre la guerre contre Raphaël au paradis.

Première diffusion : 3 décembre 2010

S6 E11 • Rendez-vous avec la mort

Dean recherche « la Mort » pour l'aider à récupérer l'âme de Sam. « La Mort » dit à Dean qu'il aidera Sam s'il consent à agir comme elle lui dira pendant 24 heures avec Tessa, une faucheuse rencontrée lors d'une précédente situation. En attendant, Sam décide qu'il ne veut pas que son âme revienne et demande à Balthazar un charme protecteur pour garder son âme éloignée de son corps. Balthazar dit à Sam qu'il a besoin du sang de son père pour que le sort fonctionne et puisque John Winchester est mort, Sam explique que Bobby est la personne qui ressemble le plus à un père pour lui.

Première diffusion : 10 décembre 2010

S6 E12 • L’Épée de Bruncwik

Sam et Dean partent à la recherche de jeunes femmes mystérieusement enlevées avec pour seul point commun d'être toutes vierges. Ils se rendent compte qu'ils ont affaire à des dragons qui semblent avoir des projets mystérieux.

Première diffusion : 4 février 2011

S6 E13 • L’Arachnée

Sam reçoit un message sur lequel se trouve les coordonnées d'une petite ville de Rhode Island. Après avoir fait des recherches plus poussées, les frères Winchester se rendent compte que trois femmes ont disparu dans cette ville en l'espace d'une semaine, ce qui va les pousser à enquêter. Une fois arrivée dans la ville, Sam se rend compte qu'il a déjà enquêté à cet endroit avec leur grand-père, Samuel, avec lequel il avait chassé un Arachné…

Première diffusion : 11 février 2011

S6 E14 • La Colère des mannequins

Sam enquête sur des meurtres liés à des mannequins, présents sur la scène de crime. Pendant ce temps-là, Dean rend visite à Lisa et Ben.

Première diffusion : 18 février 2011

S6 E15 • Arrêt sur image

Raphaël est de retour dans un autre véhicule. Pour protéger Sam et Dean, Balthazar les projette dans une dimension parallèle où ils s'appellent Jensen Ackles et Jared Padalecki, deux acteurs qui font des tournages pour une série télévisée nommée Supernatural. Ils font connaissance avec Eric Kripke, le créateur de la série et de Misha Collins, totalement accro à Twitter. De plus Sam semble être marié à Ruby. Les deux frères vont faire en sorte de retourner dans leur dimension. Mais les choses se compliquent lorsque Virgil, un ange d'élite de Raphaël qui a poursuivi les deux frères, se retrouve également coincé dans la 4e dimension sans ses pouvoirs et veut la mort des deux frères.

Première diffusion : 25 février 2011

S6 E16 • Le Retour d’Ève

Des nuées de créatures surnaturelles surgissent à travers les États-Unis. Les frères Winchester et Bobby remarquent que cela forme un sorte de ligne de front. Ils décident d'enquêter malgré le manque d'informations sur « Mère ». Lors de leur recherche avec Bobby et Rufus, ils trouvent une créature créée par « Mère » qui peut posséder des êtres humains en passant par l’oreille. Ils se retrouvent avec Samuel et Gwen, qui veulent aussi attraper la créature.

Première diffusion : 4 mars 2011

S6 E17 • Titanic

Sam et Dean enquête sur des personnes mortes de façon très bizarre et créative. Ils découvrent que Balthazar a changé le cours de l'histoire en faisant en sorte que le Titanic n'a pas coulé après avoir heurté un iceberg et que le destin poursuit les descendants de ses passagers.

Première diffusion : 15 avril 2011

S6 E18 • Les Mystères de l’Ouest

En fouillant la bibliothèque cachée de Samuel (le grand-père des Winchester), Sam, Dean et Bobby découvrent que les cendres d'un phénix peuvent tuer la « Mère de tous » et ont découvert dans le journal de celui-ci qu'il en avait tué un à Sunrise, dans le Wyoming. Les frères font donc appel à Castiel pour qu'il envoie les deux frères en 1861, le jour où Samuel Colt a abattu le phénix. Castiel les prévient qu'ils ont 24 h pour ramener les cendres. Pendant que Sam et Dean sont dans une autre époque, Castiel est convoqué par un de ses anges alliés qui lui fait part d'une terrible découverte…

Première diffusion : 22 avril 2011

S6 E19 • À feu et à sang

Sam, Dean, Bobby et Castiel tentent de tuer Eve dans un petit village. Arrivée à leur destination, les quatre se rendent compte que tous les habitants du village ont été transformés en hybrides par Eve et que Castiel a perdu ses pouvoirs. Malgré ça, Sam et Dean réussissent à trouver Eve mais cette dernière prend l'apparence de leur mère pour qu´ils puissent savoir ce qu'est « un amour de mère ». Ils découvrent aussi que Crowley est toujours vivant tandis que Castiel devient de plus en plus mystérieux…

Première diffusion : 29 avril 2011

S6 E20 • L'Ange déchu

Castiel va au paradis pour raconter à Dieu son alliance avec Crowley. Sam et Bobby commence à douter de l'ange et se demandent s'il pourrait travailler avec Crowley. Ils décident donc de le capturer et de l'interroger. Castiel avoue devant Dean qu'il travaille bien avec Crowley mais qu'il le fait pour trouver le purgatoire et avoir la quantité nécessaire d'âmes pour pouvoir vaincre Raphaël.

Première diffusion : 6 mai 2011

S6 E21 • La Clé du purgatoire

Crowley capture Lisa et Ben pour que les deux frères ne se mettent plus en travers de sa route. Sam demande de l'aide à Castiel qui n'était pas au courant. Pendant ce temps Bobby apprend qu'une des ses amies n'est pas ce qu'elle semble être. Pour sauver Ben et Lisa, Sam et Dean vont supplier Balthazar de les aider.

Première diffusion : 20 mai 2011

S6 E22 • L'homme qui en savait trop

Castiel sait maintenant comment ouvrir le Purgatoire et veut les âmes à l'intérieur. Pour ralentir les 2 frères, il brise le mur dans la tête de Sam, qui est obligé de combattre différentes parties de lui à l'intérieur de ses pensées. Crowley, puisque Castiel veut garder les âmes pour lui, décide de s'allier à Raphaël. Cependant, Castiel, en absorbant les âmes, s'est renforcé et tue Raphaël d'un claquement de doigts, qui rappelle étrangement la façon dont Lucifer avait tué Castiel à la fin de la saison 5. Dean lui demande de réintégrer les âmes à leur place, mais Castiel refuse. Sam le poignarde avec une épée d'ange, mais cela ne l'affecte pas, ce qui prouve qu'il n'est plus un ange. Il dit ensuite aux Winchester : « Je suis le nouveau Dieu, un meilleur, alors inclinez-vous devant moi, votre seigneur, ou je vous tuerai ».

Première diffusion : 20 mai 2011