S1 E1 • Le calice empoisonné

A la mort du pape Innocent VIII en 1492, les cardinaux se réunissent dans la conclave pour élire son successeur. Le Cardinal Rodrigo Borgia a attendu toute sa vie cette occasion et il ne va pas la laisser passer. Sans candidat élus après le premier, et plusieurs votes successifs, il communique secrètement avec son fils Cesare, le conseillant sur quels cardinaux à suborner afin d'obtenir leurs voix. Avec le succés de son élection, il se déplace rapidement pour établir son contrôle de l'église. Comme le pape Alexandre VI, il décide également que le pape ne doit pas être chaste, mais être vu pour être chaste et dit à Vanossa, la mère de ses enfants, qu'ils peuvent plus n'avoir de rapport physique. Le pape n'est pas plus tôt élu, que son fils Cesare découvre un complot visant à l'empoisonner à un banquet organisé par le Cardinal Orsini.

S1 E2 • L'assassin

Avec l'assassin du Cardinal d'Orsini en détention préventive, Cesare Borgia complote afin de s'assurer de la fidélité de l'homme, mais le Cardinal Della Rovere n'est pas si sûr que l'homme ne sait rien et cherche aussi à gagner sa loyauté. Le Cardinal cherche ceux qui ont voté contre le Pape, et cherchent un moyen légal pour le détroner. Le Pape installe une nouvelle maîtresse, Giulia Farnese, dans le palais d'Orsini. La fille du Pape de 14 ans, Lucrezia informe sa mère de la présence de Giulia dans les pièces Papales, et les mènes à une confrontation majeure. Le Pape se déplace pour neutraliser Della Rovere et annonce la nomination de 13 nouveaux Cardinaux, dont son fils Cesare.

S1 E3 • Djem

Djem, le frère du nouveau sultan de l’Empire ottoman pour lequel il représente une menace, arrive à Rome. le sultan paie généreusement le Saint-Siège pour qu’il accueille Djem comme « invité », mais il le paierait bien davantage si Djem devait trouver la mort. Cesare refuse d’accéder à la demande de ses frères et d’utiliser Micheletto. le pape essaie de décider à qui marier sa fille. Djem est assassiné, et l’or du sultan reconnaissant sert à constituer la dot de Lucrezia.

S1 E4 • Le mariage de Lucrezia

Rodrigo fiance sa fille Lucrezia à Giovanni Sforza. Pour éviter de discréditer — même en apparence — l’ascendance de sa fille, il interdit à la mère de celle-ci d’assister au mariage, au grand regret de Lucrezia et de Cesare. Courtisant les autorités napolitaines et françaises, le cardinal Della Rovere promet d’appuyer les prétentions de la France sur Naples si les Français lui accordent leur soutien pour déposer le pape Alexandre VI. Le mariage a lieu comme prévu en l’absence de Vannozza. Toutefois, après la cérémonie, Cesare l’emmène à la réception, ce qui choque de nombreux invités et gâte rapidement le mariage. La nuit suivante, Lucrezia est conduite à la résidence de Giovanni.

S1 E5 • Le désenchantement

Tandis que Lucrezia se sent très malheureuse aux côtés de son mari à la vilaine figure, des cauchemars à son sujet hantent le pape. Après Florence, Della Rovere tente d’obtenir du duc Sforza de Milan l’assurance d’un passage sûr pour les troupes françaises. Cesare se rend à Florence pour proposer aux Médicis une inquisition contre le prédicateur Savonarola en échange d’un refus d’accorder un libre passage aux Français. Lucrezia badine avec un domestique, jeune et beau, qu’elle convainc de saboter la selle de son mari pour provoquer un accident, ce qui se produit. Les Borgia recherchent une femme convenable pour Juan. Cesare assassine le mari d’Ursula Bonadeo.

S1 E6 • Le roi français

Alors qu’elle soigne son mari blessé, Lucrezia prend son domestique pour amant. Le roi de Naples offre la main d’une de ses filles à Juan Borgia, qui se rend à Naples pour évaluer cette proposition, mais pour Joffre, son frère mineur. Della Rovere, maintenant en France, tente de gagner la faveur du roi français. Cesare prend Ursula pour maîtresse, mais celle-ci se réfugie au couvent, tiraillée par les scrupules. Joffre Borgia épouse Sancia de Naples, qui entretient une liaison avec Juan.

S1 E7 • L'excommunication

Le vieux roi Ferdinand de Naples meurt et son fils Alfonso lui succède. Le roi Charles VIII de France, suivi du cardinal Della Rovere, envahit l'Italie et profite du libre passage que lui accorde le duc Sforza de Milan. La victoire semble assurée alors que les Français saccagent la cité de Lucca. Craignant de subir le même sort, Florence capitule devant les conditions sévères du roi de France. Rodrigo dépêche Giulia Farnese auprès de Giovanni Sforza pour lui assurer sa loyauté sous les armes. Sur place, elle apprend que la Maison de Sforza ne ferait rien si l'invasion devait se poursuivre jusqu'à Rome. S'apercevant que Lucrezia est enceinte, mais que l'enfant n'est pas de son mari, Giulia juge qu'elles devraient toutes deux s'enfuir secrètement.

S1 E8 • Ce que femme veut...

À l'aube, Giulia et Lucrezia s'enfuient de Pesaro à cheval. Le pape rassemble ses forces pour affronter les Français. Tandis que Giovanni Sforza torture le page, les deux dames tombent sur l'armée française et sont faites prisonnières du roi. Lucrezia charme le roi et, lorsque la bataille est sur le point de commencer, elle négocie une trêve entre celui-ci et son frère Juan, général de l'armée papale. Alors que les Français avancent, les cardinaux s'enfuient pour se réfugier en lieu sûr.

S1 E9 • La double couronne

L’armée française marche sur Rome, désertée. Le cardinal Della Rovere s’attend à une réunion du Collège des cardinaux pour déposer le pape, mais celui-ci conclut une entente avec le roi Charles de France reconnaissant ce dernier comme souverain de Naples. Charles est couronné en grandes de pompes roi de France et de Naples. Pendant ce temps, Cesare se rend à Pesaro avec Micheletto pour kidnapper Giovanni Sforza et ainsi faire annuler son mariage avec Lucrezia. Victime d’un coup monté, Sforza est accusé de n’avoir pu consommer son mariage et on l’oblige à démontrer sa virilité devant le Collège des cardinaux. Incapable de se ridiculiser ainsi, Sforza se déclare impotent et voit son mariage annulé au terme d’une humiliante épreuve. En arrivant à Naples, l’armée française trouve une ville ravagée par la peste et jonchée de cadavres. Après avoir donné naissance à un garçon, Lucrezia est réunie avec le reste de la famille Borgia.