Après le run très iconoclaste de Grant Morrison, Marvel veut revenir à quelque chose de plus traditionnel. Le rappel de Claremont sera un signe très clair concernant cette volonté. L'arrivée de Whedon sur un nouveau titre X est lié, lui, au souhait de Quesada d'amener chez Marvel des auteurs pas forcément issu du monde du comics. L'arrivée du papa de Buffy est l'occasion d'écrire des aventures un peu plus moderne et peut être aussi plus cinématographique.
Si Astonishing X-Men (série créée pour l'occasion) se situe dans la continuité directe (le prof X est parti, Emma Frost dirige l'institut, Jean est morte...), elle évolue de façon indépendante et Whedon a carte blanche. C'est une espèce de série plus ou moins limitée, de luxe, qui fonctionne comme une parenthèse.
Whedon part d'un postulat très intéressant : le Dr Kavita Rao met au point un vaccin capable de traiter le gène mutant. En gros, on découvre le moyen de "guérir" les mutants, ce qui divise profondément la communauté. L'idée permet de s'aventurer sur un terrain au delà du superhéroïsme et de retrouver le sens premier qu'incarnait les X-Men, à savoir les marginaux persécutés et ostracisés. Il permet de poser un dilemme intéressant et des oppositions de point de vue au sein même du groupe : si certains voient leur mutation comme une bénédiction, d'autres pas du tout. L'arc se permet même une storyline plus intimiste avec le récit d'un jeune mutant confronté à la possibilité d'être guéri contre son gré.
Whedon invente aussi de nouveaux personnages tel Hisako ou bien Ord, un nouveau super vilain aux motivations plus complexes qu'il n'y paraît. Il crée aussi l'agent Brand et l'organisation du SWORD, une branche gouvernementale chargée de s'occuper des menaces extraterrestres. Autant de personnages qui sont restés, ont évolué et ont joué un rôle plus ou moins important ensuite.
Le second arc applique le même procédé : en mettant les X-Men face à l'IA revancharde de la Salle des Dangers, Whedon rafraîchit les X-Men en refusant de réutiliser d'anciens ennemis vus et revus et continue de déployer une écriture très télévisuelle (bien aidé en cela par les dessins de Cassaday, dont la composition des planches, très classique, s'adapte finalement assez bien à ce que fait l'auteur). Mais au delà du duel habituel entre les mutants et un vilain, Whedon creuse un peu plus les relations entre les mutants, le nouveau statut de l'école et met en place un processus qui trouvera son point culminant dans Avengers vs X-Men : abîmer l'image virginale du Professeur Xavier, l'écarter progressivement de la direction de l'équipe au profit de Scott Summers. D'ailleurs, la personnalité de ce dernier a changé, il n'hésite plus à faire preuve de caractère et commence déjà à ne plus être le boy scout effacé qu'il fût. On sent aussi une volonté de donner un plus grand rôle à Kitty Pride, qui elle aussi ne manque pas de caractère et de volonté. Dans l'ombre, une toute autre menace plane : la traîtrise d'Emma Frost et le retour d'un nouveau Club des Damnés au sein duquel on reconnait Sebastian Shaw et Cassandra Nova.
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