S’ouvrant comme à l’accoutumée par un monologue d’Alice narrant tout ce qui a pu se passer jusqu’au dernier cliffhanger, son récit s’achève cette fois-ci autrement, par « Je m’appelle Alice et ceci est mon histoire, la fin de mon histoire ». Une introduction qui annonce donc la fin de la série de films adaptée du jeu vidéo homonyme L’intrigue qui démarre juste après les événements qui se sont déroulés dans Resident Evil : Retribution (sorti en 2012), tourne autour d’un vaccin au T-Virus (propagé dans le monde par Umbrella Corporation et à l’origine de l’apparition des zombies). Annoncé par le programme d’intelligence artificielle « Red Queen » représenté sous la forme d’une petite fille en hologramme (interprétée par la fille de 9 ans de Milla Jovovitch, Ever Gabo Anderson), ce vaccin, capable de stopper la propagation du T-Virus et de sauver les quelques milliers d’humains qui restent sur Terre, se trouve à Raccoon City dans le Hive (le laboratoire sous-terrain où a été créé le T-Virus). Ainsi, avec deux jours pour se rendre dans ce ground zero où le cauchemar apocalyptique a commencé et sauver le monde, un dernier périple attend notre ex-agent d’Umbrella Corporation, Alice.
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