Dans la Californie des années 1930, Georges, un homme un brin sec et nerveux, et Lennie, son acolyte benêt, vont de ranch en ranch vendre à la journée leur force de travail. Ils font partie de cette masse de journaliers frappés par la récession économique, mais eux ont un rêve : celui de devenir propriétaires de leur parcelle de terre et de ne plus rendre de compte à personne. Seulement voilà, il leur faut économiser. L'histoire commence lorsqu'ils mettent les pieds dans un ranch après avoir fui le précédent, mais (spoiler alert) tout ne se passera pas comme prévu.
Des souris et des hommes, c'est l'histoire de personnes que leur condition enferme. C'est l'histoire, surtout, de la manière dont ils tentent de s'en échapper : Georges et Lennie peuvent compter l'un sur l'autre et partagent le rêve d'un lopin de terre ; Crooks, le palefrenier noir, se recroqueville dans une misanthropie qui le protège de la méchanceté et du mépris des autres ; la femme de Curley, elle, séduit - ou du moins c'est l'intention qu'on lui prête.
La femme de Curley, c'est la seule femme du ranch et le seul personnage à ne pas avoir de nom. Elle est définie par son statut d'épouse de Curley, le caïd du ranch qui est aussi le fils du patron. Assez vite, on réalise que c'est par elle que tous les malheurs arriveront. C'est l'Eve d'un monde qui ne ressemble pourtant en rien au jardin d'Eden. Personne, peut-être pas même l'auteur qui la décrit outrageusement maquillée et ondulant des hanches, ne semble déceler sa tristesse, son ennui et sa quête de liberté. Des souris et des hommes, c'est peut-être son histoire à elle aussi.