Fresque épique de 2h45 au temps du Far-West et de l'avancée du chemin de fer vers la côte pacifique. L'histoire met en avant de nombreux personnages avec des identités fortes, particulièrement Jill McBain femme résiliente, épousée à la Nouvelle Orléans qui vient refaire sa vie avec son époux dans l'Ouest, Franck ignoble et sans scrupule homme de main de Morton le dirigeant la construction des rails, Cheyenne hors-la-loi et chef de bande redouté, et enfin l'Homme à l'harmonica, mystérieux provocateur et tireur au sang froid. Les destinées de chacun se croisent et évoluent autour des travaux du chemin de fer et de la quête de l'homme à l'Harmonica.
La bande originale d'Ennio Morricone est un élément majeur du film avec ses morceaux d'anthologie liés aux différentes atmosphères des scènes.