Réalisé par le revenant Russell Mulcahy (Highlander, Resurrection), ce troisième opus démarre pourtant bien : une scène d'introduction fouillée et sympathique, ramenant au premier film, puis une nouvelle aventure qui, après le manoir et les rues de Racoon City, nous entraine cette fois-ci dans le désert du Nevada. Un changement de décors bienvenu qui nous permet d'aller plus loin dans l'aventure et de ne pas tourner en rond, ajoutant d'autant plus une originalité inédite puisqu'aucun jeu ne dispose d'un tel lieu.
On retrouve donc les mêmes personnages que dans Resident Evil: Apocalypse : Alice, toujours aussi platement interprétée par Milla Jovovich, Oded Fehr dans la peau de Carlos Oliveira, Mike Epps en L.J. dans un rôle beaucoup plus sérieux, et Ian Glain qui reprend son rôle du Dr. Isaacs, créateur d'Alice. Pas de Jill Valentine hélas, remplacée par Claire Redfield, bien connue des gamers, qu'interprète la jolie Ali Larter.
Nouveaux personnages, nouveaux décors, nouvelle optique beaucoup plus fantastique avec les pouvoirs grandissants d'Alice qui, de simple guerrière, devient une véritable mutante télékinésiste tout droit sortie d'un épisode de X-Men. Hélas, l'ensemble du film n'est pas à la hauteur des espérances : peu d'action comparé aux deux précédents films, des dialogues bâclés, un rythme inégal alternant entre le farniente des survivants et les recherches du Dr. Isaacs (scènes recopiant d'ailleurs sans vergogne Le Jour des morts-vivants).
Regardable voire plaisant, ce troisième film avait toutes les cartes en main pour être on ne peut plus épique mais sombre dans des défauts de réalisation et des baisses de rythme qui nuisent au long-métrage. Restent heureusement l'attaque des corbeaux contaminés, courte mais intense scène visuellement époustouflante, et le combat final contre le Tyrant, monstre culte du premier jeu vidéo. C'est tout et c'est peu pour un troisième opus qui s'annonçait dantesque.