Après le succès du premier volet, revoici la même équipe que La Nuit au Musée pour une nouvelle aventure se déroulant cette fois-ci dans le prestigieux plus grand musée du monde, celui du National Museum de Washington. En effet, pour secourir ses amis et empêcher par la même occasion un terrible pharaon de gouverner le monde, notre cher Larry (Ben Stiller, inchangé) va devoir s'infiltrer dans le célèbre Museum et affronter les nouveaux et innombrables dangers qu'il renferme.
Accompagné cette fois-ci de l'aviatrice Amelia Earhart (campée par la sexy Amy Adams, ici excellente), Larry va voyager de tableaux en tableaux, amadouer une pieuvre géante et combattre les associés du pharaon Kahmunrah (irrésistible Hank Azaria dans son meilleur rôle à ce jour) à savoir Ivan le Terrible, Al Capone et même Napoléon, interprété quant à lui par notre Alain Chabat national, toujours aussi hilarant malgré son rôle écourtée.
Aidé par une foule de nouveaux personnages déjantés comme la statue géante de Lincoln, les aviateurs de la Tuskegee, le Général Custer et même des figurines bobbleheads d'Albert Einstein, notre ex-gardien de nuit va vivre une aventure hautement plus envolée et mieux rythmée que son prédécesseur, le réalisateur Shawn Levy proposant ici une mise en scène riche en action et en effets spéciaux époustouflants. Et si on peut regretter la quasi-absence de Robin Williams, les nombreux cameos et la bonne dose d'humour bien répartie fait de cette séquelle une réussite dans le genre.