Larry a trouvé un autre boulot aprés être resté au musée pendant 2 ans mais son métier ne le'épanouie pas. Un jour il se rend au musée mais il voit tous ses amis rangé dans des boîtes pour être transporté dans un autre musée.
Cependant Dexter, le capucin a volé la tablette au musée et tout le nouveau musée est réveillé et l'un deux, Kahmunrah, veut s'emparer des pouvoirs de la tablette. Par conséquent, Larry doit partir à l'aventure pour sauver ses amis et récupérer la tablette.
J'aime beaucoup ce deuxiéme film, moins que le premier car il n'y a plus le côté "découverte" du musée réél. Néanmoins de nouveaux personnages historiques font surface tels que Napoléon incarné par Alain Chabat et Amélia Earhart, la première femme a avoir survolé l'Atlantique joué par Amy Adams.
Il y a également des moments drôles mais tout de même moins rigolo que le premier film.
Nous voyons aussi le fils de Larry, Nick, évolué et devenir un adolescent.