En se réveillant un matin après des rêves agités, Pádraic Súilleabháin se retrouve, dans son lit, métamorphosé en idiot. Interprété par Colin Farrell, presque méconnaissable en homme normal, le protagoniste est confronté à un ami devenu brusquement distant. Il découvre qu'il n'est en fait capable que de conversations creuses et que l'unique qualité qui le fait apprécier des autres insulaires est sa gentillesse.
Si on peut naître et vivre heureux en étant bête, le réaliser peut être bien plus douloureux. La crise de confiance et l'enfermement dans la solitude qui en résulte peuvent conduire au désespoir. Pádraic, homme dénué de génie, prend conscience qu'il est condamné à n'être rien qu'un très épisodique habitant de ce monde, sans postérité, tandis que son ancien ami entame un combat pour l'immortalité dans l'ascèse, à travers la composition musicale.
Si aucun homme n'est une île, Inisherin est une île très humaine, dont la petite communauté d'îliens raconte l'inquiétude des êtres, leur désir de solitude et leur impossibilité à vivre sans l'autre.